高純度辛伐他汀心腦血管類藥物精制專用全自動過濾洗滌干燥一體機(jī)的研究新進(jìn)展

發(fā)布時間：2020-05-26

辛伐他汀是目前臨床治療中使用常見的一種降脂藥物，辛伐他汀由美國的默克公司研發(fā)，辛伐他汀的基本藥理作用是以競爭性抑制劑來實現(xiàn)對于人體肝臟細(xì)胞內(nèi)羥甲戊二酰輔酶A還原酶活力的限制，進(jìn)而限制肝臟細(xì)胞羥甲戊二酰輔酶 A還原酶轉(zhuǎn)化為甲基二羥戊酸，最終達(dá)到降低膽固醇的目的。

在臨床研究中，辛伐他汀還能夠起到一定程度的預(yù)防動脈粥樣硬化的效果，同時能夠有效避免心臟病的復(fù)發(fā)。同時，在新的研究中，辛伐他汀在作為降脂藥物使用時，還能夠起到一定程度的非降脂功效，首先辛伐他汀能夠促進(jìn)人體新骨質(zhì)的生成，從而在臨床上起到輔助治療骨質(zhì)疏松癥的功效；其次還能夠起到有效降低脂蛋白，降血壓，抗腫瘤的功效。

高純度辛伐他汀心腦血管類藥物目前常用工藝的改進(jìn)需求

間接甲基化法作為辛伐他汀合成的目前常用工藝，需要運用到一定數(shù)量的有機(jī)溶液丁基鋰，而丁基鋰是一種很活躍的試劑，操作不當(dāng)?shù)那闆r下很容易出現(xiàn)嚴(yán)重的爆炸事故，威脅生產(chǎn)人員的人身安全。同時，辛伐他汀的間接甲基化合成法還需要在低溫條件才能夠進(jìn)行，生產(chǎn)條件較為復(fù)雜。此合成法還存在著反應(yīng)步驟多、反應(yīng)所需時間較長、反應(yīng)過程中底物轉(zhuǎn)化率較低、反應(yīng)生產(chǎn)無需的副產(chǎn)物種類與數(shù)量較多、產(chǎn)成品純化較為困難等問題。
為滿足辛伐他汀工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)要求，新工藝生產(chǎn)完成后的廢液比較容易回收，不會造成較為嚴(yán)重的環(huán)境污染，并且在反應(yīng)過程中所需要的反應(yīng)條件比較溫和。因此，高純度辛伐他汀心腦血管類藥物精制工藝進(jìn)行一定的改進(jìn)，在反應(yīng)后不再使用水進(jìn)行萃取，而是加入有機(jī)堿和反應(yīng)生成的酸，形成絡(luò)合鹽后，在極性較低的溶劑中析出，然后過濾除去，避免了洛伐他汀保護(hù)物遇水分解而影響后反應(yīng)。

高純度辛伐他汀心腦血管類藥物精制工藝研究新進(jìn)展全自動過濾洗滌干燥一體機(jī)

(1) 辛伐他汀銨鹽的制備
利用全自動過濾洗滌干燥一體機(jī)將洛伐他汀硅烷化物降溫，然后加入一定量的吡咯烷鋰攪拌，再加入一定量的碘甲烷進(jìn)行甲基化反應(yīng)。確保反應(yīng)完全，再加入適量的乙醚和水，調(diào)酸水洗萃取，然后蒸干溶劑。
加甲醇溶解，在25～30℃下攪拌反應(yīng)，HPLC檢測反應(yīng)終點。反應(yīng)完全后，加入乙酸乙酯，提取分層。有機(jī)層再用飽和鹽水洗滌一遍，加甲醇，攪拌滴加氨水，冷卻至5℃攪拌結(jié)晶。過濾、烘干得到辛伐他汀銨鹽。
(2) 辛伐他汀的制備
在全自動過濾洗滌干燥一體機(jī)中，將上一步驟合成得到辛伐他汀銨鹽分散懸浮于的二氯甲烷中，溫度在15℃至20℃之間加入的甲磺酸，在確保反應(yīng)完全后，然后投入的固體碳酸氫鈉，活性碳過濾，蒸干二氯甲烷，然后加入乙醇升溫至55℃至60℃進(jìn)行攪拌溶解，再加活性炭脫色過濾，45℃至50℃之間滴加水，降溫結(jié)晶過濾洗滌烘干，得到辛伐他汀成品。

無錫雙瑞研發(fā)的全自動過濾洗滌干燥一體機(jī)應(yīng)用在高純度辛伐他汀心腦血管類藥物精制工藝，反應(yīng)步驟少，反應(yīng)條件溫和，關(guān)鍵反應(yīng)在常溫下進(jìn)行，使用溶劑較少，減少了環(huán)境污染，且產(chǎn)品質(zhì)量較好，獲得了較好的經(jīng)濟(jì)效益和環(huán)境效益。同時反應(yīng)收率也較高，質(zhì)量較為穩(wěn)定，在化學(xué)合成領(lǐng)域，是目前國內(nèi)制藥企業(yè)采用較多的精制提純工藝路線。